Marcadores de DNA em autismo de Baixo QI Sugerem Hereditariedade

3 de julho de 2013 – Os pesquisadores estão se esforçando para compreender as diferentes estruturas genéticas que estão na base, no mínimo, um subconjunto de transtornos do espectro do autismo. Nos casos em que no código genético há um erro, e isso acontece de novo no paciente, talvez por meio de mutação ou erro de cópia, ou foi hereditariedade? Um novo estudo publicado na revista American Journal of Human Genetics encontra provas de que pode muitas vezes ser uma contribuição genética hereditária recessiva no autismo com deficiência intelectual significativa.

Um possível biomarcador: Eric Morrow, autor Ece Gamsiz, e colegas analisaram o DNA de 2.100 crianças autistas em famílias em que nem os pais nem os irmãos foram afetados. As crianças autistas com deficiência intelectual significativa há muito tempo “corre de homozigose” – fitas de DNA idêntica de ambos os pais. (Crédito: Mike Cohea / Universidade Brown)

Os autores também fazer previsões em estudo sobre quão longe na história da família das variantes associados à condição podem ter ocorrido e é muito.

A equipe de investigação liderada por Eric Morrow, professor assistente de biologia no Departamento de Biologia Molecular, Biologia Celular e Bioquímica na Universidade de Brown, fez as suas conclusões através da análise do DNA de mais de 2.100 crianças com autismo que nasceram em famílias “simples” onde nem seus pais, nem um irmão tem um transtorno de autismo – uma base de dados da Fundação Simons em conjunto conhecido como a coleção “Simplex Simons”…

Os pesquisadores vasculharam os genomas de crianças afetadas e seus irmãos para o chamado “corre de homozigose” – longas cadeias de DNA em que o material genético contribuído tanto pela mãe e pelo pai acabam por ser o mesmo.

Muitos transtornos genéticos são recessivos, o que significa que eles não vão ocorrer em pessoas que acabam com pelo menos uma cópia saudável do gene. Isso pode permitir que as variantes de doenças associadas  escondem na população para as gerações sem causar doença ou acabando por descarrilar. Mas as crianças com uma alta “carga de homozigose”, no qual eles receberam longas do mesmo DNA de cada progenitor, não pode ter quaisquer cópias de trabalho, tanto como mãe e mesmo pai deu-lhes o mesmo DNA falho. Estes pais podem ter involuntariamente co-herdado essas variantes recessivos de um parente distante compartilhada sobre o qual nenhum dos pais tem consciência.

Praticamente todos os participantes do estudo tiveram pequenas tiragens de homozigose em seu DNA aqui e ali. Por exemplo, todos tinham pelo menos corridas de homozigose somando um milhão de letras de DNA de comprimento. Isso reflete um certo grau de ancestralidade compartilhada distante na amostra de pais que agora vivem na América do Norte. Cerca de um terço das linhagens também teve pelo menos um bloco maior de homozigotia medido como 2,5 milhões de cartas. Pais de crianças com tais blocos maiores, os autores disseram, compartilharam um ancestral comum cerca de 40 gerações ou mil anos atrás.

Os pesquisadores descobriram que, entre os mais de 500 crianças da amostra com autismo e deficiência intelectual – um QI de 70 ou abaixo – não eram frequentemente mais grandes tiragens de homozigose do que seus irmãos não afetados. Os resultados sugerem que mais deletérios variantes genéticas recessivas foram co-herdado de cada pai na irmão afetado, segundo os autores, e estas variantes foram derivadas de um ancestral comum remota dos pais.

O estudo não encontra pistas de homozigose ou ancestralidade compartilhada recente a ser um fator de risco para o autismo em toda a população, disse Morrow. Em vez disso, dentro de uma determinada família, o indivíduo autismo afetada geralmente tinha mais corridas de homozigose do que um irmão afetado, disse ele, sugerindo que estas corridas podem abrigar variantes recessivos que a ponta da “maçã-cart” para o transtorno em um indivíduo que já podem têm um elevado grau de risco.

“No nível mais alto, a importância deste trabalho é focar no corridas de homozigose como um elemento da variação genética que pode contribuir para a susceptibilidade à condição”, disse Morrow, um geneticista e psiquiatra que atende pacientes com autismo no Hospital Bradley . “Este novo tipo de variante parece que é importante em um subconjunto do autismo.”

Dissecando heterogeneidade

Para um tamanho mínimo de funcionamento de 2,5 milhões de letras do DNA, os irmãos afetados apresentaram 1,32 vezes mais execuções de homozigose do que seu irmão afetado ou irmã. Além disso, a probabilidade de serem afetados com autismo e ter um QI abaixo de 70 aumentou em comprimento total de longas de homozigose aumentou.

O estudo mostra uma associação, portanto, em que uma maior carga de homozigose previu um maior risco de desenvolver autismo com deficiência intelectual em comparação com um irmão. O estudo não encontrou associação entre longas de homozigose e um risco de desordens do autismo sem deficiência intelectual.

“O autismo é uma condição muito amplo e heterogêneo”, disse Morrow. “Com a genômica, que já começaram a ser capaz de dissecar a heterogeneidade em agrupamentos menores. Encontramos uma associação entre as execuções de homozigose e aqueles com co-ocorrendo deficiência intelectual e autismo, mas não no autismo chamado” maior funcionamento. ”

O estudo também constatou uma diferença de gênero. Em geral, as meninas são muito menos propensos a ser afetados pelo autismo, mas eles tendem a ter casos mais graves quando são, disse o autor do estudo Ece Gamsiz, que tem um Translational Neuroscience Fellowship em Brown e do sistema de saúde vida. Como já foi visto anteriormente, em dados do novo estudo, as meninas eram misteriosamente abundante entre os pacientes com deficiência intelectual, e os afetados também mostrou uma maior carga de pistas de homozigose em comparação com suas irmãs.

“Nas famílias simplex, [afetados] as mulheres tendem a ter maior homozigose em relação aos seus irmãos não afetados do mesmo sexo. Esta tendência não foi observada em irmãos do sexo masculino do mesmo sexo”, disse Gamsiz. “Nosso estudo apresenta entre os primeiros dados que sugerem que a susceptibilidade genética para a doença pode ter alguns aspectos distintos em meninas no autismo” Baixo-funcionamento ‘. ”

Um eventual biomarcador?

Em sua busca por explicações genéticas de distúrbios do autismo em particular, os pesquisadores se concentraram principalmente sobre mutações espontâneas e ter muitas ou poucas cópias de um gene para explicar como o autismo surge de outra forma as famílias não-autistas, disse Morrow. Tiragens de homozigose parece ser outro lugar para observar.

É muito cedo para dizer, porém, que a homozigose é um biomarcador clinicamente útil, Morrow disse, mas com muito mais trabalho do que poderia vir a ser.

“É uma possibilidade interessante”, disse Morrow, que também é afiliada com o Instituto Brown para a Ciência Cerebral.”Poderia estar na foto em que, se você tem uma pessoa com autismo e que tem algum grau de deficiência mental, e você vê que eles também têm grandes tiragens de homozigose, em seguida, juntos, você poderia dizer que a constelação de sintomas pode nos ajudar a prever que eles seriam menos sensíveis aos tratamentos convencionais e que teríamos de discernir um caminho novo tratamento. ”

Além Gamsiz e Morrow, outros autores do artigo de Brown são Emma Viscidi, Abbie Frederick, Shailender Nagpal, Michael Schmidt, Elizabeth Triche e Sorin Istrail; Stephan Sanders, Michael Murtha e Mateus Estado na Universidade de Yale, Daniel Geschwind, da Universidade da Califórnia -Los Angeles, Edwin cozinheiro na Universidade de Illinois-Chicago, e Bernie Devlin, da Universidade de Pittsburgh.

A Fundação Simons apoiou a pesquisa com concessão SFARI 124827EM. Amanhã também é apoiado pelo Fundo Burroughs Wellcome e do National Institutes of Health. Comunhão do Gamsiz é apoiado por expectativa de vida, o Instituto de Brown para a Ciência Cerebral, eo Norman Príncipe Neurociências Institute.

Notícia:

A história acima é reproduzida a partir de materiaisfornecidos pela Universidade de Brown .

Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.


Jornal de referência :

  1. Ece D. Gamsiz, Emma W. Viscidi, Abbie M. Frederick, Shailender Nagpal, Stephan J. Sanders, Michael T. Murtha, Michael Schmidt, Simons Simplex Coleção Genetics Consortium, Elizabeth W. Triche, Daniel H. Geschwind, Matthew W. . estado, Sorin Istrail, Edwin H. Cook, Bernie Devlin e Eric M. Morrow Deficiência Intelectual está associado ao aumento de corridas de homozigose em Autism Simplex . American Journal of Human Genetics , 2013; DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.06.004

Texto traduzido e adaptado livremente

Fonte original Aqui

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